在炎症性疾病的研究领域中，衣康酸（Itaconate）被认定为一种具有潜力的抗炎代谢物，其免疫调节功能的研究主要依赖于对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的离体培养探讨。研究表明，衣康酸能有效抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为治疗多种炎症性疾病的潜在靶点，例如脓毒症、肺纤维化及COVID-19。然而，此类研究忽略了一个重要方面：在生物体内独特的微环境中组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部固有的免疫细胞，其起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持表型，对于宿主防御与肺组织稳态至关重要。与BMDMs相比，AMs的代谢特点更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，由同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良与李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究，利用代谢组学和单细胞测序等技术揭示了衣康酸在AMs中可以促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。研究指出，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出与其天然形式相对的抗炎效应。体内外的实验结果证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，强调了在不同组织驻留巨噬细胞中评估其作用的必要性。

在研究设计方面，采用基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠模型，通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤与后续的组学分析，包括代谢组学和单细胞测序等技术，进行了深入探讨。

研究结果表明，Toll样受体4激活诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的产生。LPS刺激后，小鼠肺中AMs的Irg1 mRNA水平显著升高，进一步的RNA测序确认IRG1是AMs中LPS激活的显著基因之一。研究还发现，衣康酸促进AMs中IL-6、IL-1β和IL-18的表达，同时调控IFN-β信号通路，与BMDMs的效果截然不同。

在对NLRP3炎症小体的激活研究中，衣康酸在AMs中剂量依赖性地促进了成熟IL-1β的生成，与先前对于BMDMs的抑制作用形成鲜明对比。此外，研究还揭示衣康酸的促炎活性并不依赖NRF2或GSDMD通路，而是与SDH的抑制密切相关，展示了衣康酸通过重塑AMs的代谢，进而激活促炎反应的显著机制。

值得注意的是，研究进一步发现肺泡微环境对AMs的免疫代谢特性具有关键调控作用。AMs在离体培养中逐渐丧失对衣康酸的响应，而将BMDMs移植至肺泡后，其反应模式由抑炎转为促炎。综上所述，衣康酸在AMs中发挥促炎作用的机制与其在BMDMs中的抗炎作用相反，强调了肺泡微环境在调控巨噬细胞对衣康酸响应中的重要性。

本研究成果揭示了衣康酸在肺炎性反应中的双重角色，为未来的临床应用提供了新的思路，同时也推动了对组织驻留巨噬细胞功能及其代谢特征的深入理解。

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